Nous considérons la réparation de l’ADN comme le filet de sécurité du corps.
Cela maintient les choses stables. Nous maintient en vie.
Mais les chercheurs du Penn State College of Medicine ont découvert que trop de bonnes choses ne sont pas toujours bonnes. Parfois, c’est le contraire de ce à quoi on s’attend. L’activité excessive d’un gène spécifique, EXO1, passe du statut de protecteur à celui de saboteur. Au lieu de réparer les erreurs génétiques, EXO1 hyperactif déchire l’ADN. Cela déstabilise le génome. Ce chaos est la marque du cancer.
Le gène voyou
Publiée dans Nature Communications, l’étude montre qu’EXO1 n’est pas un coupable rare.
Il est surexprimé dans environ 20 à 30 pour cent des cancers du sein et des ovaires. Également présent dans le mélanome. Testiculaire. Cervical. Cancers hépatobiliaires qui affectent le foie, la vésicule biliaire et les voies biliaires.
Le constat le plus marquant ?
Les cellules présentant des niveaux élevés d’EXO1 imitent le comportement des cellules présentant des mutations BRCA. BRCA est le plus grand risque héréditaire. Mais voici le tournant. Les cellules surexprimées par EXO1 présentaient des faiblesses de type BRCA, même lorsqu’elles ne présentaient aucune mutation BRCA. La génétique semblait brisée, mais la raison était différente.
George-Lucian Moldave, auteur principal et professeur de médecine moléculaire et de précision, l’a dit simplement :
“EXO1 ne prédit pas le risque de cancer. Il pourrait cependant servir de biomarqueur pour prédire quels patients pourraient mieux répondre à certaines chimiothérapies. Cela permet des soins plus personnalisés. Les médicaments généralement réservés aux tumeurs mutantes BRCA, qui ont tendance à avoir moins d’effets secondaires, pourraient également être efficaces contre les tumeurs à taux élevé d’EXO1.”
Couper le mauvais cordon
Dans des conditions normales, EXO1 fonctionne comme des ciseaux moléculaires. Ça coupe. Ça répare. Il maintient l’ordre.
Lorsque l’équipe a analysé les données de The Cancer Genome Atlas, elle a constaté une surproduction liée spécifiquement aux cancers du sein agressifs de type basal. Ils voulaient savoir pourquoi. Ils ont donc modifié des cellules cancéreuses humaines en laboratoire. Ils ont augmenté les niveaux d’EXO1. Ensuite, ils ont désactivé la fonction enzymatique de la protéine pour garantir que tout dommage provenait de l’activité elle-même, et pas seulement de la présence de la protéine.
Le résultat ? Les ciseaux sont devenus voyous.
Avec trop d’EXO1, les ciseaux commencent à couper des structures qui devraient rester entières. Il élargit les lacunes de l’ADN simple brin. Cela dégrade les fourches de réplication, la machinerie qui copie vos gènes.
“Quelle que soit la voie spécifique”, a déclaré l’auteur principal Alexandra Nusawardhana, qui a récemment obtenu son doctorat à Penn State, “la surexpression d’EXO1 conduit à des lésions toxiques. Pensez aux cassures double brin. Ces erreurs accumulées sont probablement ce qui rend les tumeurs si sensibles à la chimiothérapie.”
Imitant BRCA
Pourquoi est-ce important pour le traitement ?
Les protéines BRCA protègent généralement l’ADN fragile lors de la réplication. Perdez cette fonction – à cause d’une mutation – et vous obtenez une susceptibilité au cancer. Les chercheurs ont découvert qu’un excès d’EXO1 submergeait ces mécanismes de protection, même lorsque les gènes BRCA sont parfaitement sains. Aucune mutation requise. Le système s’encrasse et s’effondre sous son propre poids.
EXO1 s’associe à une autre protéine, MRE11, pour élargir ces lacunes. Cela crée un environnement chaotique similaire à la perte totale de la fonction BRCA.
“Mécaniquement, c’est ce que fait la perte de BRCA dans les cellules tumorales mutantes”, a noté Moldave.
Sauf qu’il y a une différence majeure. La surexpression d’EXO1 n’est pas héritée. Cela se produit au sein de la tumeur. Et les chercheurs ne savent toujours pas si cela provoque directement le cancer ou s’il alimente simplement son instabilité.
Un nouvel espoir pour les vieilles drogues
Voici la récompense pour les patients.
Parce que ces tumeurs agissent comme celles mutées par BRCA, elles répondent aux mêmes traitements. L’équipe a testé l’olaparib, un inhibiteur de PARP utilisé pour les cas de BRCA. Les tumeurs riches en EXO1 ont diminué. Ils ont répondu.
Encore mieux ? Ils ont réagi au cisplatine, un médicament de chimiothérapie agressif. Étant donné que les tumeurs EXO1 sont fragiles, des doses plus faibles de cisplatine pourraient entraîner un rétrécissement similaire de la tumeur avec moins de souffrance pour le patient. Moins de nausées. Moins d’effets secondaires. Tout autant d’impact.
“Nous ne devrions pas traiter les cancers uniquement en fonction du type de tissu”, a déclaré Moldave. “Regardez le paysage génétique. C’est ainsi que nous obtenons un traitement à haute efficacité. C’est l’avenir.”
Les stratégies actuelles reposent souvent sur l’endroit où le cancer commence. Poumon ici. Du sein là-bas. Mais EXO1 apparaît sous de nombreux types. Cela suggère que nous sommes plus près de traiter le cancer en fonction de son identité moléculaire plutôt que de sa localisation.
L’équipe prévoit ensuite des essais cliniques. Cibler les patients dont les tumeurs s’éclairent pour EXO1.
Claudia Nicolae, également à Penn State, a contribué aux travaux, soutenus par le financement du NIH et de Four Diamonds.
Nous recherchons donc les réparations cassées. Nous trouvons plutôt trop de réparation.
Le génome ne se brise pas par accident. Parfois, il se déchire parce que les outils font des heures supplémentaires. Et peut-être, juste peut-être, que cela rend la frappe plus facile.
