Pensamos no reparo do DNA como uma rede de segurança do corpo.
Isso mantém as coisas estáveis. Nos mantém vivos.
Mas os pesquisadores da Penn State College of Medicine descobriram que o excesso de uma coisa boa nem sempre é bom. Às vezes é o oposto do que você espera. A atividade excessiva de um gene específico, EXO1, passa de protetor a sabotador. Em vez de corrigir erros genéticos, o EXO1 hiperativo destrói o DNA. Isso desestabiliza o genoma. Esse caos é a marca registrada do câncer.
O gene desonesto
Publicado na Nature Communications, o estudo mostra que EXO1 não é um culpado raro.
É superexpresso em cerca de 20 a 30 por cento dos cânceres de mama e ovário. Também presente no melanoma. Testicular. Cervical. Cânceres hepatobiliares que afetam o fígado, a vesícula biliar e o ducto biliar.
A descoberta mais impressionante?
Células com altos níveis de EXO1 imitam o comportamento de células com mutações BRCA. BRCA é o grande problema em risco hereditário. Mas aqui está a reviravolta. As células superexpressas de EXO1 mostraram fraquezas semelhantes às do BRCA, mesmo quando tinham zero mutações no BRCA. A genética parecia quebrada, mas o motivo era diferente.
George-Lucian Moldovan, autor sênior e professor de medicina molecular e de precisão, disse de forma simples:
“O EXO1 não prevê o risco de câncer. Ele poderia, no entanto, servir como um biomarcador para prever quais pacientes podem responder melhor a determinada quimioterapia. Isso permite um atendimento mais personalizado. Os medicamentos normalmente reservados para tumores com mutação BRCA, que tendem a ter menos efeitos colaterais, também podem ser eficazes contra tumores com alto EXO1.”
Cortando o cabo errado
Em condições normais, o EXO1 funciona como uma tesoura molecular. Ele apara. Ele repara. Ele mantém a ordem.
Quando a equipe analisou dados do Atlas do Genoma do Câncer, eles observaram uma superprodução ligada especificamente a cânceres de mama agressivos do tipo basal. Eles queriam saber por quê. Então, eles ajustaram células cancerígenas humanas em laboratório. Eles aumentaram os níveis de EXO1. Em seguida, desativaram a função enzimática da proteína para garantir que qualquer dano viesse da atividade em si, e não apenas da presença da proteína.
O resultado? A tesoura ficou desonesta.
Com muito EXO1, a tesoura começa a cortar estruturas que deveriam permanecer inteiras. Ele amplia as lacunas do DNA de fita simples. Ele degrada os garfos de replicação – o maquinário que copia seus genes.
“Independentemente da via específica”, disse a autora principal Alexandra Nusawardhana, que recentemente obteve seu doutorado na Penn State, “a superexpressão do EXO1 leva a lesões tóxicas.
Imitando BRCA
Por que isso é importante para o tratamento?
As proteínas BRCA geralmente protegem o DNA frágil durante a replicação. Perca essa função – através de uma mutação – e você terá suscetibilidade ao câncer. Os pesquisadores descobriram que o excesso de EXO1 supera esses mecanismos de proteção, mesmo quando os genes BRCA estão perfeitamente saudáveis. Nenhuma mutação necessária. O sistema fica entupido e entra em colapso sob seu próprio peso.
EXO1 faz parceria com outra proteína, MRE11, para ampliar essas lacunas. Isso cria um ambiente caótico semelhante à perda total da função BRCA.
“Mecanisticamente, é isso que a perda de BRCA faz nas células tumorais mutantes”, observou Moldovan.
Exceto que há uma grande diferença. A superexpressão EXO1 não é herdada. Isso acontece dentro do tumor. E os investigadores ainda não sabem se causa diretamente o cancro ou apenas alimenta a sua instabilidade.
Nova esperança em drogas antigas
Aqui está a recompensa para os pacientes.
Como esses tumores agem como os com mutação BRCA, eles respondem aos mesmos tratamentos. A equipe testou o olaparibe, um inibidor de PARP usado em casos de BRCA. Os tumores com alto teor de EXO1 diminuíram. Eles responderam.
Melhor ainda? Eles reagiram à cisplatina, um medicamento quimioterápico forte. Como os tumores EXO1 são frágeis, doses mais baixas de cisplatina poderiam proporcionar uma redução semelhante do tumor, com menos sofrimento para o paciente. Menos náusea. Menos efeitos colaterais. Tanto impacto.
“Não deveríamos tratar o câncer com base apenas no tipo de tecido”, disse Moldovan. “Olhe para o cenário genético. É assim que obtemos um tratamento de alta eficiência. Esse é o futuro.”
As estratégias actuais baseiam-se frequentemente no local onde o cancro começa. Pulmão aqui. Peito aí. Mas EXO1 aparece em vários tipos. Isso sugere que estamos mais perto de tratar o câncer com base na sua identidade molecular e não na sua localização.
A equipe planeja os próximos ensaios clínicos. Visando pacientes cujos tumores se iluminam para EXO1.
Claudia Nicolae, também da Penn State, contribuiu para o trabalho, apoiada pelo financiamento do NIH e Four Diamonds.
Então procuramos por reparos quebrados. Em vez disso, encontramos muitos reparos.
O genoma não se quebra por acidente. Às vezes, ele se desfaz porque as ferramentas estão fazendo hora extra. E talvez, apenas talvez, isso torne mais fácil acertar.
