Pensiamo alla riparazione del DNA come alla rete di sicurezza del corpo.
Mantiene le cose stabili. Ci mantiene in vita.
Ma i ricercatori del Penn State College of Medicine hanno scoperto che troppo di una cosa buona non è sempre buona. A volte è il contrario di quello che ti aspetti. L’attività eccessiva di un gene specifico, EXO1, si trasforma da protettore a sabotatore. Invece di correggere gli errori genetici, l’EXO1 iperattivo fa a pezzi il DNA. Destabilizza il genoma. Questo caos è il segno distintivo del cancro.
Il gene canaglia
Pubblicato su Nature Communications, lo studio mostra che EXO1 non è un colpevole raro.
È sovraespresso in circa il 20-30% dei tumori al seno e alle ovaie. Presente anche nel melanoma. Testicolare. Cervicale. Tumori epatobiliari che colpiscono il fegato, la cistifellea e il dotto biliare.
La scoperta più sorprendente?
Le cellule con alti livelli di EXO1 imitano il comportamento delle cellule con mutazioni BRCA. BRCA è il più grande per il rischio ereditario. Ma ecco la svolta. Le cellule con sovraespressione di EXO1 mostravano debolezze simili a BRCA anche quando avevano zero mutazioni BRCA. La genetica sembrava danneggiata, ma la ragione era diversa.
George-Lucian Moldovan, autore senior e professore di medicina molecolare e di precisione, lo spiega semplicemente:
“EXO1 non predice il rischio di cancro. Potrebbe, tuttavia, servire come biomarcatore per prevedere quali pazienti potrebbero rispondere meglio a determinati chemioterapici. Ciò consente cure più personalizzate. I farmaci tipicamente riservati ai tumori con mutazioni BRCA, che tendono ad avere meno effetti collaterali, potrebbero essere efficaci anche contro i tumori con livelli elevati di EXO1.”
Tagliare il cavo sbagliato
In condizioni normali, EXO1 funziona come una forbice molecolare. Rifila. Ripara. Mantiene l’ordine.
Quando il team ha analizzato i dati del The Cancer Genome Atlas, ha notato che la sovrapproduzione è collegata specificamente a tumori al seno aggressivi di tipo basale. Volevano sapere perché. Quindi hanno modificato le cellule tumorali umane in laboratorio. Hanno aumentato i livelli di EXO1. Quindi hanno disabilitato la funzione enzimatica della proteina per garantire che eventuali danni derivassero dall’attività stessa, non solo dalla presenza della proteina.
Il risultato? Le forbici sono diventate disoneste.
Con troppo EXO1, le forbici iniziano a tagliare le strutture che dovrebbero rimanere integre. Allarga le lacune del DNA a filamento singolo. Degrada le forcelle di replicazione, il meccanismo che copia i tuoi geni.
“Indipendentemente dal percorso specifico”, ha detto l’autrice principale Alexandra Nusawardhana, che ha recentemente conseguito il dottorato alla Penn State, “la sovraespressione di EXO1 porta a lesioni tossiche. Pensate alle rotture del doppio filamento. Questi errori accumulati sono probabilmente ciò che rende i tumori così sensibili alla chemio.”
Imitando BRCA
Perché questo è importante per il trattamento?
Le proteine BRCA solitamente proteggono il fragile DNA durante la replicazione. Perdi quella funzione, attraverso una mutazione, e diventi suscettibile al cancro. I ricercatori hanno scoperto che un eccesso di EXO1 travolge questi meccanismi protettivi anche quando i geni BRCA sono perfettamente sani. Nessuna mutazione richiesta. Il sistema si intasa e collassa sotto il suo stesso peso.
EXO1 collabora con un’altra proteina, MRE11, per ampliare queste lacune. Crea un ambiente caotico simile alla perdita totale della funzione BRCA.
“Meccanicisticamente, questo è ciò che fa la perdita di BRCA nelle cellule tumorali mutanti”, ha osservato Moldovan.
Tranne che c’è una differenza importante. La sovraespressione di EXO1 non è ereditata. Succede all’interno del tumore. E i ricercatori non sanno ancora se provoca direttamente il cancro o se ne alimenta semplicemente l’instabilità.
Nuove speranze nei vecchi farmaci
Ecco il guadagno per i pazienti.
Poiché questi tumori si comportano come quelli con mutazione BRCA, rispondono agli stessi trattamenti. Il team ha testato olaparib, un inibitore PARP utilizzato per i casi BRCA. I tumori ricchi di EXO1 si sono ridotti. Hanno risposto.
Ancora meglio? Hanno reagito al cisplatino, un farmaco chemioterapico aggressivo. Poiché i tumori EXO1 sono fragili, dosi più basse di cisplatino potrebbero ottenere una riduzione simile del tumore con meno sofferenze per il paziente. Meno nausea. Meno effetti collaterali. Altrettanto impatto.
“Non dovremmo trattare i tumori basandoci esclusivamente sul tipo di tessuto”, ha detto Moldovan. “Guarda il panorama genetico. È così che otteniamo cure ad alta efficienza. Questo è il futuro.”
Le strategie attuali spesso si basano su dove inizia il cancro. Polmone qui. Seno lì. Ma EXO1 appare in molti tipi. Ciò suggerisce che siamo più vicini a trattare il cancro in base alla sua identità molecolare piuttosto che alla sua posizione.
Il team pianifica i prossimi studi clinici. Mirare ai pazienti i cui tumori si illuminano per EXO1.
Claudia Nicolae, anche lei della Penn State, ha contribuito al lavoro, sostenuto dai finanziamenti NIH e Four Diamonds.
Quindi cerchiamo riparazioni rotte. Troviamo invece troppa riparazione.
Il genoma non si rompe solo per caso. A volte si rompe perché gli strumenti fanno gli straordinari. E forse, solo forse, questo rende più facile colpire.
