Kami menganggap perbaikan DNA sebagai jaring pengaman tubuh.
Itu membuat segalanya tetap stabil. Membuat kita tetap hidup.
Namun para peneliti dari Penn State College of Medicine menemukan bahwa terlalu banyak hal baik tidak selalu baik. Terkadang yang terjadi justru kebalikan dari apa yang Anda harapkan. Aktivitas berlebihan dari gen tertentu, EXO1, berubah dari pelindung menjadi penyabot. Alih-alih memperbaiki kesalahan genetik, EXO1 yang terlalu aktif malah merusak DNA. Ini mengganggu kestabilan genom. Kekacauan ini merupakan ciri khas kanker.
Gen Nakal
Diterbitkan di Nature Communications, penelitian menunjukkan bahwa EXO1 bukanlah penyebab yang jarang terjadi.
Hal ini diekspresikan secara berlebihan pada sekitar 20 hingga 30 persen kanker payudara dan ovarium. Juga hadir dalam melanoma. testis. Serviks. Kanker hepatobilier yang menyerang hati, kandung empedu, dan saluran empedu.
Temuan paling mencolok?
Sel dengan tingkat EXO1 yang tinggi meniru perilaku sel dengan mutasi BRCA. BRCA adalah yang terbesar dalam hal risiko keturunan. Tapi inilah twistnya. Sel-sel EXO1 yang diekspresikan secara berlebihan menunjukkan kelemahan seperti BRCA bahkan ketika sel-sel tersebut tidak memiliki mutasi BRCA. Genetikanya tampak rusak, tetapi alasannya berbeda.
George-Lucian Moldovan, penulis senior dan profesor kedokteran molekuler dan presisi, menyatakan secara sederhana:
“EXO1 tidak memprediksi risiko kanker. Namun, hal ini dapat berfungsi sebagai biomarker untuk memprediksi pasien mana yang akan memberikan respons lebih baik terhadap kemoterapi tertentu. Hal ini memungkinkan perawatan yang lebih personal. Obat-obatan yang biasanya disediakan untuk tumor yang bermutasi BRCA, yang cenderung memiliki lebih sedikit efek samping, mungkin juga efektif melawan tumor dengan kadar EXO1.”
Memotong Kabel yang Salah
Dalam kondisi normal, EXO1 bekerja seperti gunting molekuler. Itu memangkas. Itu memperbaiki. Itu menjaga ketertiban.
Saat tim menganalisis data dari The Cancer Genome Atlas, mereka melihat kelebihan produksi terkait secara spesifik dengan kanker payudara agresif yang bersifat basal-like. Mereka ingin tahu alasannya. Jadi mereka mengubah sel kanker manusia di laboratorium. Mereka meningkatkan level EXO1. Kemudian mereka menonaktifkan fungsi enzimatik protein untuk memastikan kerusakan apa pun berasal dari aktivitas itu sendiri, bukan hanya keberadaan protein tersebut.
Hasilnya? Guntingnya menjadi nakal.
Dengan terlalu banyak EXO1, gunting mulai memotong struktur yang seharusnya tetap utuh. Ini memperlebar kesenjangan DNA untai tunggal. Hal ini menurunkan garpu replikasi—mesin yang menyalin gen Anda.
“Terlepas dari jalur spesifiknya,” kata penulis utama Alexandra Nusawardhana, yang baru-baru ini meraih gelar doktor di Penn State, “Ekspresi berlebihan EXO1 menyebabkan lesi toksik. Pikirkan kerusakan pada untaian ganda. Akumulasi kesalahan inilah yang kemungkinan membuat tumor sangat sensitif terhadap kemo.”
Meniru BRCA
Mengapa hal ini penting untuk pengobatan?
Protein BRCA biasanya melindungi DNA yang rapuh selama replikasi. Jika fungsi tersebut hilang—melalui mutasi—Anda akan rentan terhadap kanker. Para peneliti menemukan bahwa EXO1 yang berlebihan membebani mekanisme perlindungan tersebut bahkan ketika gen BRCA sangat sehat. Tidak diperlukan mutasi. Sistem menjadi tersumbat dan runtuh karena beratnya sendiri.
EXO1 bermitra dengan protein lain, MRE11, untuk memperlebar kesenjangan ini. Hal ini menciptakan lingkungan kacau yang mirip dengan hilangnya fungsi BRCA sepenuhnya.
“Secara mekanis, inilah dampak hilangnya BRCA pada sel tumor mutan,” kata Moldovan.
Kecuali ada satu perbedaan besar. Ekspresi berlebihan EXO1 tidak diwariskan. Hal ini terjadi di dalam tumor. Dan para peneliti masih belum mengetahui apakah hal tersebut secara langsung menyebabkan kanker atau hanya memicu ketidakstabilan.
Harapan Baru pada Narkoba Lama
Inilah imbalannya bagi pasien.
Karena tumor ini bertindak seperti tumor yang bermutasi BRCA, mereka merespons pengobatan yang sama. Tim menguji olaparib, penghambat PARP yang digunakan untuk kasus BRCA. Tumor tinggi di EXO1 menyusut. Mereka merespons.
Lebih baik lagi? Mereka bereaksi terhadap cisplatin, obat kemo yang keras. Karena tumor EXO1 rapuh, dosis cisplatin yang lebih rendah dapat mencapai penyusutan tumor serupa dengan lebih sedikit penderitaan bagi pasien. Kurang mual. Lebih sedikit efek samping. Dampaknya sama besarnya.
“Kita tidak seharusnya mengobati kanker hanya berdasarkan jenis jaringan,” kata Moldovan. “Lihatlah lanskap genetik. Begitulah cara kita mendapatkan pengobatan dengan efisiensi tinggi. Itulah masa depan.”
Strategi saat ini sering kali bergantung pada asal mula kanker. Paru-paru di sini. Payudara di sana. Namun EXO1 tampil dalam banyak tipe. Hal ini menunjukkan bahwa kita lebih dekat dalam mengobati kanker berdasarkan identitas molekulernya dibandingkan lokasinya.
Tim merencanakan uji klinis selanjutnya. Menargetkan pasien yang tumornya menyala untuk EXO1.
Claudia Nicolae, juga di Penn State, berkontribusi pada pekerjaan ini, didukung oleh pendanaan NIH dan Four Diamonds.
Jadi kami mencari perbaikan yang rusak. Sebaliknya, kami menemukan terlalu banyak perbaikan.
Genom tidak rusak begitu saja secara tidak sengaja. Kadang-kadang rusak karena alatnya bekerja lembur. Dan mungkin saja, itu membuatnya lebih mudah untuk dipukul.
