Wij beschouwen DNA-reparatie als het vangnet van het lichaam.
Het houdt de boel stabiel. Houdt ons in leven.
Maar onderzoekers van het Penn State College of Medicine ontdekten dat te veel van het goede niet altijd goed is. Soms is het het tegenovergestelde van wat je verwacht. Overmatige activiteit van een specifiek gen, EXO1, verandert van beschermer in saboteur. In plaats van genetische fouten te herstellen, scheurt het overactieve EXO1 DNA uit elkaar. Het destabiliseert het genoom. Deze chaos is het kenmerk van kanker.
Het bedrieglijke gen
Uit het onderzoek, gepubliceerd in Nature Communications, blijkt dat EXO1 geen zeldzame boosdoener is.
Het komt tot overexpressie bij ongeveer 20 tot 30 procent van de borst- en eierstokkankers. Komt ook voor bij melanoom. Testis. Cervicaal. Lever- en galkankers die de lever, galblaas en galwegen aantasten.
De meest opvallende bevinding?
Cellen met hoge niveaus van EXO1 bootsen het gedrag na van cellen met BRCA -mutaties. BRCA is de grootste voor erfelijk risico. Maar hier is de wending. De EXO1-tot overexpressie gebrachte cellen vertoonden BRCA-achtige zwakheden, zelfs als ze nul BRCA-mutaties hadden. De genetica leek kapot, maar de reden was anders.
George-Lucian Moldovan, senior auteur en hoogleraar moleculaire en precisiegeneeskunde, zei het eenvoudig:
“EXO1 voorspelt het kankerrisico niet. Het zou echter kunnen dienen als een biomarker om te voorspellen welke patiënten beter zouden kunnen reageren op bepaalde chemotherapie. Dit maakt een meer gepersonaliseerde zorg mogelijk. Geneesmiddelen die doorgaans gereserveerd zijn voor BRCA-mutante tumoren, die doorgaans minder bijwerkingen hebben, zouden ook effectief kunnen zijn tegen EXO1-hoge tumoren.”
Het verkeerde snoer doorknippen
Onder normale omstandigheden werkt EXO1 als een moleculaire schaar. Het trimt. Het repareert. Het handhaaft de orde.
Toen het team de gegevens van The Cancer Genome Atlas analyseerde, zagen ze dat overproductie specifiek verband hield met agressieve basaalachtige borstkankers. Ze wilden weten waarom. Dus hebben ze menselijke kankercellen in het laboratorium aangepast. Ze hebben de EXO1-niveaus verhoogd. Vervolgens schakelden ze de enzymatische functie van het eiwit uit om ervoor te zorgen dat eventuele schade voortkwam uit de activiteit zelf, en niet alleen uit de aanwezigheid van het eiwit.
Het resultaat? De schaar ging kapot.
Bij teveel EXO1 begint de schaar structuren te knippen die heel moeten blijven. Het vergroot de gaten in enkelstrengs DNA. Het verslechtert replicatievorken, de machinerie die je genen kopieert.
“Ongeacht de specifieke route”, zegt hoofdauteur Alexandra Nusawardhana, die onlangs haar doctoraat behaalde aan Penn State, “leidt overexpressie van EXO1 tot toxische laesies. Denk aan dubbelstrengige breuken. Deze opeengehoopte fouten maken de tumoren waarschijnlijk zo gevoelig voor chemo.”
BRCA nabootsen
Waarom is dit van belang voor de behandeling?
BRCA -eiwitten beschermen doorgaans kwetsbaar DNA tijdens replicatie. Verlies die functie – door een mutatie – en je krijgt vatbaarheid voor kanker. De onderzoekers ontdekten dat overmatig EXO1 deze beschermende mechanismen overweldigt, zelfs als de BRCA-genen volkomen gezond zijn. Geen mutatie vereist. Het systeem raakt verstopt en bezwijkt onder zijn eigen gewicht.
EXO1 werkt samen met een ander eiwit, MRE11, om deze hiaten te vergroten. Het creëert een chaotische omgeving die lijkt op het volledig verliezen van de BRCA-functie.
“Mechanistisch gezien is dit wat BRCA-verlies doet in mutante tumorcellen”, merkte Moldovan op.
Behalve dat er één groot verschil is. EXO1-overexpressie wordt niet geërfd. Het gebeurt in de tumor. En onderzoekers weten nog steeds niet of het de kanker direct veroorzaakt of alleen maar de instabiliteit ervan vergroot.
Nieuwe hoop in oude medicijnen
Hier is de uitbetaling voor patiënten.
Omdat deze tumoren zich gedragen als BRCA-gemuteerde tumoren, reageren ze op dezelfde behandelingen. Het team testte olaparib, een PARP-remmer die wordt gebruikt voor BRCA-gevallen. Tumoren met een hoog EXO1-gehalte krompen. Ze reageerden.
Nog beter? Ze reageerden op cisplatine, een agressief chemomedicijn. Omdat EXO1-tumoren kwetsbaar zijn, kunnen lagere doses cisplatine een vergelijkbare tumorkrimp bereiken met minder ellende voor de patiënt. Minder misselijkheid. Minder bijwerkingen. Net zoveel impact.
“We moeten kanker niet alleen behandelen op basis van het weefseltype”, zei Moldovan. “Kijk naar het genetische landschap. Zo krijgen we een zeer efficiënte behandeling. Dat is de toekomst.”
De huidige strategieën zijn vaak afhankelijk van waar de kanker begint. Long hier. Borst daar. Maar EXO1 komt in vele soorten voor. Het suggereert dat we dichter bij de behandeling van kanker zijn op basis van zijn moleculaire identiteit in plaats van zijn locatie.
Het team plant hierna klinische proeven. Gericht op patiënten bij wie de tumoren oplichten voor EXO1.
Claudia Nicolae, ook bij Penn State, droeg bij aan het werk, ondersteund door financiering van de NIH en Four Diamonds.
Wij zoeken dus naar kapotte reparaties. In plaats daarvan vinden we teveel reparatie.
Het genoom breekt niet zomaar per ongeluk. Soms scheurt het zichzelf uiteen omdat de gereedschappen overuren draaien. En misschien, heel misschien, maakt dat het makkelijker om te slaan.
