Pensamos en la reparación del ADN como la red de seguridad del cuerpo.
Mantiene las cosas estables. Nos mantiene vivos.
Pero los investigadores de la Facultad de Medicina de Penn State descubrieron que algo bueno en exceso no siempre es bueno. A veces es todo lo contrario de lo que esperas. La actividad excesiva de un gen específico, EXO1, pasa de protector a saboteador. En lugar de corregir errores genéticos, el EXO1 hiperactivo destroza el ADN. Desestabiliza el genoma. Este caos es el sello distintivo del cáncer.
El gen rebelde
Publicado en Nature Communications, el estudio muestra que EXO1 no es un culpable raro.
Se sobreexpresa en aproximadamente entre el 20 y el 30 por ciento de los cánceres de mama y de ovario. También presente en melanoma. Testicular. Cervical. Cánceres hepatobiliares que afectan el hígado, la vesícula biliar y las vías biliares.
¿El hallazgo más sorprendente?
Las células con niveles elevados de EXO1 imitan el comportamiento de las células con mutaciones BRCA. BRCA es el más importante en cuanto a riesgo hereditario. Pero aquí está el giro. Las células sobreexpresadas en EXO1 mostraron debilidades similares a las de BRCA incluso cuando no tenían mutaciones en BRCA. La genética parecía rota, pero la razón era diferente.
George-Lucian Moldovan, autor principal y profesor de medicina molecular y de precisión, lo expresó simplemente:
“EXO1 no predice el riesgo de cáncer. Sin embargo, podría servir como biomarcador para predecir qué pacientes podrían responder mejor a cierta quimioterapia. Esto permite una atención más personalizada. Los medicamentos normalmente reservados para tumores con mutaciones en BRCA, que tienden a tener menos efectos secundarios, también podrían ser efectivos contra tumores con niveles altos de EXO1”.
Cortar el cable equivocado
En condiciones normales, EXO1 funciona como unas tijeras moleculares. Se recorta. Se repara. Mantiene el orden.
Cuando el equipo analizó datos de The Cancer Genome Atlas, vieron una sobreproducción relacionada específicamente con cánceres de mama agresivos de tipo basal. Querían saber por qué. Entonces modificaron células cancerosas humanas en el laboratorio. Aumentaron los niveles de EXO1. Luego desactivaron la función enzimática de la proteína para garantizar que cualquier daño proviniera de la actividad misma, no solo de la presencia de la proteína.
¿El resultado? Las tijeras se volvieron rebeldes.
Con demasiado EXO1, las tijeras comienzan a cortar estructuras que deberían permanecer enteras. Amplía las lagunas del ADN monocatenario. Degrada las horquillas de replicación, la maquinaria que copia los genes.
“Independientemente de la vía específica”, dijo la autora principal Alexandra Nusawardhana, quien recientemente obtuvo su doctorado en Penn State, “la sobreexpresión de EXO1 conduce a lesiones tóxicas. Piense en roturas de doble cadena. Es probable que estos errores acumulados sean los que hacen que los tumores sean tan sensibles a la quimioterapia”.
Imitando BRCA
¿Por qué es importante esto para el tratamiento?
Las proteínas BRCA suelen proteger el ADN frágil durante la replicación. Si se pierde esa función (a través de una mutación) se adquiere susceptibilidad al cáncer. Los investigadores descubrieron que el exceso de EXO1 anula esos mecanismos de protección incluso cuando los genes BRCA están perfectamente sanos. No se requiere mutación. El sistema se obstruye y colapsa por su propio peso.
EXO1 se asocia con otra proteína, MRE11, para ampliar estas brechas. Crea un ambiente caótico similar a perder por completo la función BRCA.
“Mecánicamente, esto es lo que produce la pérdida de BRCA en las células tumorales mutantes”, señaló Moldovan.
Excepto que hay una diferencia importante. La sobreexpresión de EXO1 no se hereda. Sucede dentro del tumor. Y los investigadores aún no saben si causa directamente el cáncer o simplemente alimenta su inestabilidad.
Nueva esperanza en las viejas drogas
Aquí está la recompensa para los pacientes.
Debido a que estos tumores actúan como tumores con mutación BRCA, responden a los mismos tratamientos. El equipo probó olaparib, un inhibidor de PARP utilizado en casos de BRCA. Los tumores con alto contenido de EXO1 se redujeron. Ellos respondieron.
¿Aún mejor? Reaccionaron al cisplatino, un fármaco de quimioterapia fuerte. Dado que los tumores EXO1 son frágiles, dosis más bajas de cisplatino podrían lograr una reducción similar del tumor con menos sufrimiento para el paciente. Menos náuseas. Menos efectos secundarios. El mismo impacto.
“No deberíamos tratar los cánceres basándonos únicamente en el tipo de tejido”, afirmó Moldovan. “Mire el panorama genético. Así es como obtenemos un tratamiento de alta eficiencia. Ese es el futuro”.
Las estrategias actuales a menudo dependen del lugar donde comienza el cáncer. Pulmón aquí. Pecho ahí. Pero EXO1 aparece en muchos tipos. Sugiere que estamos más cerca de tratar el cáncer en función de su identidad molecular más que de su ubicación.
El equipo planea realizar ensayos clínicos a continuación. Dirigido a pacientes cuyos tumores se iluminan con EXO1.
Claudia Nicolae, también de Penn State, contribuyó al trabajo, con el apoyo de fondos de los NIH y Four Diamonds.
Entonces buscamos reparaciones rotas. En cambio, encontramos demasiadas reparaciones.
El genoma no se rompe por accidente. A veces se desgarra porque las herramientas trabajan horas extras. Y tal vez, sólo tal vez, eso haga que sea más fácil acertar.
