Мы привыкли считать репарацию ДНК страховочной сетью организма.
Она обеспечивает стабильность. Держит нас живыми.
Но исследователи из Медицинской школы Университета Пенсильвании обнаружили, что излишняя мера хорошего не всегда приносит пользу. Иногда результат оказывается противоположным ожидаемому. Чрезмерная активность конкретного гена, EXO1, превращается из защитника в саботера. Вместо того чтобы исправлять генетические ошибки, гиперактивный EXO1 разрывает ДНК. Он destabilizes геном. Этот хаос является отличительной чертой рака.
Вольный ген
Исследование, опубликованное в журнале Nature Communications, показывает, что EXO1 — не редкий виновник.
Он сверхэкспрессируется примерно у 20–30% случаев рака молочной железы и яичников. Также он присутствует при меланоме, раке яичка, шейки матки и гепатобилиарных опухолях, поражающих печень, желчный пузырь и желчные протоки.
Что самое примечательное?
Клетки с высоким уровнем EXO1 имитируют поведение клеток с мутациями в генах BRCA. BRCA — это главный фактор наследственного риска. Но вот в чем подвох. Клетки с повышенной экспрессией EXO1 демонстрировали уязвимости, аналогичные BRCA-мутациям, даже когда самих мутаций в BRCA не было. Генетика выглядела сломанной, но причина была иной.
Джордж-Люциан Молдован, старший автор исследования и профессор молекулярной и прецизионной медицины, выразился просто:
«EXO1 не предсказывает риск развития рака. Однако он может служить биомаркером для прогноза того, какие пациенты лучше ответят на определенные виды химиотерапии. Это позволяет обеспечить более персонализированный подход. Препараты, обычно резервируемые для опухолей с мутациями BRCA и отличающиеся меньшим количеством побочных эффектов, могут быть эффективны и против опухолей с высоким уровнем EXO1».
Разрезание не той нити
В нормальных условиях EXO1 работает как молекулярные ножницы. Он подрезает. Он репарирует. Он поддерживает порядок.
Когда команда проанализировала данные из The Cancer Genome Atlas (Атлас генома рака), они увидели, что сверхпроизводство гена связано конкретно с агрессивными базальноподобными раками молочной железы. Они хотели понять, почему. Поэтому они модифицировали человеческие раковые клетки в лаборатории. Они повысили уровень EXO1. Затем они отключили ферментативную функцию белка, чтобы убедиться, что любой ущерб вызван самой активностью, а не просто присутствием белка.
Каков был результат? Ножницы вышли из-под контроля.
При избытке EXO1 ножницы начинают резать структуры, которые должны оставаться целыми. Это расширяет разрывы в одноцепочечной ДНК. Оно разрушает репликативные вилки — механизм, который копирует ваши гены.
«Независимо от конкретного пути, — сказала ведущий автор исследования Александра Нусавардхана, недавно получившая докторскую степень в Университете Пенсильвании, — — гиперэкспрессия EXO1 приводит к токсичным повреждениям. Подумайте о двунитевых разрывах. Эти накопленные ошибки, вероятно, и делают опухоли такими чувствительными к химиотерапии».
Имитация BRCA
Почему это важно для лечения?
Белки BRCA обычно защищают хрупкую ДНК во время репликации. Потеря этой функции — из-за мутации — приводит к предрасположенности к раку. Исследователи обнаружили, что избыток EXO1 перегружает эти защитные механизмы, даже когда гены BRCA совершенно здоровы. Мутация не требуется. Система забивается и рушится под собственной тяжестью.
EXO1 взаимодействует с другим белком, MRE11, чтобы расширять эти разрывы. Он создает хаотичную среду, аналогичную полной потере функции BRCA.
«Механистически это то, что происходит с потерей функции BRCA в опухолевых клетках с мутациями», — отметил Молдован.
Только есть одно главное отличие. Повышенная экспрессия EXO1 не наследуется. Она происходит внутри опухоли. И исследователи пока не знают, вызывает ли она рак напрямую или просто усиливает его нестабильность.
Новая надежда в старых препаратах
Вот главная выгода для пациентов.
Поскольку эти опухоли ведут себя как мутантные BRCA, они реагируют на то же лечение. Команда тестировала олапариб — ингибитор PARP, используемый для случаев с мутациями BRCA. Опухоли с высоким содержанием EXO1 уменьшились. Они отреагировали.
Еще лучше? Они отреагировали на цисплатин, жесткий химиопрепарат. Поскольку опухоли с высоким уровнем EXO1 хрупки, более низкие дозы цисплатина могут достичь аналогичного уменьшения опухоли, но с меньшими страданиями для пациента. Меньше тошноты. Меньше побочных эффектов. При том же воздействии.
«Мы не должны лечить рак, основываясь только на типе ткани», — сказал Молдован. «Смотрите на генетический ландшафт. Вот как мы получаем высокоэффективное лечение. Вот будущее».
Текущие стратегии часто опираются на то, где начался рак. Здесь — легкие. Там — грудь. Но EXO1 появляется при многих типах. Это говорит о том, что мы ближе к лечению рака, основанному на его молекулярной идентичности, а не на его локализации.
В следующей команде планирует провести клинические испытания. Целевая аудитория — пациенты, чьи опухоли «загораются» на EXO1.
Клаудиа Николае, также работающая в Университете Пенсильвании, внесла свой вклад в работу, поддержанную грантами NIH и программы Four Diamonds.
Так что мы ищем сломанные механизмы репарации. Но находим избыточную репарацию.
Геном не ломается просто так, случайно. Иногда он раздирает сам себя, потому что инструменты работают в усиленном режиме. И, возможно, именно это делает его более уязвимым для удара.
